FDA удерживает брендовые препараты на быстром пути к рынку, несмотря на опасения производителей

После единогласного голосования за рекомендацию чудесного лекарства от гепатита C для утверждения в 2013 году группа экспертов, консультирующих Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, рассказала о своих достижениях.

«Я проголосовал« за », потому что это просто меняет правила игры», — сказал гепатолог из Национального института здравоохранения доктор Марк Гани о Sovaldi, новой таблетке Gilead Science, предназначенной для лечения большинства случаев гепатита С в течение 12 недель.

Доктор Лоуренс Фридман, профессор Гарвардской медицинской школы, назвал это своим «фаворитом» как рецензент FDA, согласно стенограмме.

Чего участники комиссии не знали, так это того, что инспекторы FDA по качеству лекарств не рекомендовали одобрение.

Они выпустили резкий дисциплинарный отчет из 15 пунктов после обнаружения многочисленных нарушений в главной лаборатории тестирования на наркотики в США, по дороге от ее штаб-квартиры в Фостер-Сити, штат Калифорния. Их выводы подвергали критике аспекты процесса контроля качества от начала до конца: Образцы были неправильно сохранены и каталогизированы; сбои не рассматривались должным образом; и результаты были уязвимы для подделки, которая могла скрыть проблемы.

Gilead Foster City не занимается производством наркотиков. Его задача — проверять образцы из партий лекарств, чтобы убедиться, что таблетки не рассыпаются, не содержат плесени, стекла или бактерий, а также не содержат слишком мало активного противовирусного ингредиента.

Недавние новостные сообщения привлекли внимание общественности к плохому контролю качества и загрязнению при производстве дешевых непатентованных лекарств, особенно тех, которые производятся за рубежом. Но, как показывает анализ Kaiser Health News, даже некоторые из новейших и самых дорогих фирменных лекарств страдают от проблем, связанных с качеством и безопасностью.

Еще более тревожно то, что даже когда инспекторы FDA отметили потенциальную опасность и подняли красные флажки внутри компании, эти проблемы были решены с агентством тайно — без последующей проверки — и лекарства были одобрены для продажи.

Эрин Фокс, которая закупает лекарства для больниц Университета штата Юта, сказала, что была шокирована, узнав от KHN о производственных проблемах, обнаруженных властями на предприятиях, производящих фирменные продукты. «Либо вы соблюдаете правила, либо не соблюдаете их», — сказал Фокс. «Может быть, это так же плохо для брендовых лекарств».

Потребность в использовании инновационных лекарств, таких как Sovaldi, очень велика, поскольку они предлагают новые методы лечения отчаявшихся пациентов, а также потому, что лекарства очень прибыльны.

На этом фоне FDA неоднократно находило способ одобрения патентованных лекарств, несмотря на опасения по поводу безопасности на производственных предприятиях, которые побуждали инспекторов добиваться отказа в одобрении этих лекарств, как показывает текущее расследование KHN. Это произошло в 2018 году с лекарствами от рака, мигрени, ВИЧ и редкого заболевания, а также еще 10 раз за последние годы, как показывают федеральные отчеты. В таких случаях информация о том, как эти вопросы обсуждались, обсуждались и в конечном итоге решались, не сообщается.

Например, инспекторы обнаружили, что учреждения, занимающиеся иммунотерапией и лечением мигрени, не наблюдали за лекарственными препаратами, обнаружившими признаки бактерий, стекла или других загрязнителей. На китайском заводе, производящем новый препарат против ВИЧ Trogarzo, сотрудники исключили «черные остатки», которые оказались «нерастворимыми оксидами металлов», полагая, что они «не представляют значительного риска», как показывают федеральные отчеты.

Без последующей инспекции, чтобы подтвердить, что производители лекарств исправили обнаруженные инспекторами проблемы, эти лекарства в конечном итоге были одобрены для продажи по прейскурантным ценам до 189 000 долларов в месяц для среднего пациента, согласно данным компании Connecture. Лекарство от рака Lutathera первоначально было отклонено из-за производственных проблем на трех заводах, но через год было одобрено без новой проверки по цене 57 000 долларов за флакон.

Джон Авелланет, консультант по соблюдению требований FDA, сказал, что проблемы целостности данных, подобные тем, которые возникают в лаборатории Gilead в Фостер-Сити, должны были вызвать дальнейшее расследование, поскольку они поднимают вероятность «более глубоких проблем».

Доктор Джанет Вудкок, директор Центра оценки и исследований лекарственных средств FDA, сказала, что рекомендация инспектора не утверждать одобрение может быть «рассмотрена» без последующих действий. Вудкок сказал, что агентство не может комментировать детали, а компании неохотно обсуждают их, потому что детали решения охраняются как корпоративная коммерческая тайна.

«Это не значит, что с лекарством что-то не так, — сказал Вудкок.

Динеш Такур, бывший сотрудник отдела качества лекарственных средств, ставший осведомителем, назвал эту секретность «красным флагом». По его словам, крайне важна последующая проверка: «Я много раз видел, как бумажные обязательства брались, но никогда не выполнялись».

Фокса беспокоит то, что неисправный препарат может пройти, и никто об этом не узнает.

«В общем, очень немногие люди подозревают, что их лекарство является проблемой или их лекарство не работает», — сказал Фокс. «Если вы не увидите в самом продукте черную стружку или что-то ужасное, наркотик — это почти последнее, о чем можно было бы подозревать».

Рынок манит

Если FDA обнаружит проблемы при предварительных проверках для генериков, агентство, скорее всего, откажет в одобрении и отложит запуск препарата до цикла проверки в следующем году, по мнению отраслевых экспертов и экспертов агентства.

Фактически, только 12% дженериков были одобрены, когда их спонсоры впервые подали заявки с 2015 по 2017 год.

Исчисление кажется другим для таких объявленных новых методов лечения, как Совальди. По данным FDA, в 2018 году 95% новых лекарств — новейших из новых — были одобрены с первой попытки.

Вудкок сказала, что у агентства «одинаковые стандарты для всех лекарств», но подчеркнула, что многие производственные проблемы «в некоторой степени субъективны».

Что касается новых патентованных лекарств, по ее словам, FDA «будет очень тесно сотрудничать с компанией, чтобы … довести производство до уровня табачного дыма».

Производитель отправляет письменные ответы и обязуется решить проблемы, связанные с качеством, но детали остаются конфиденциальными.

Примерно 2,4 миллиона американцев больны гепатитом С, и до Совальди лечение сопровождалось ужасными побочными эффектами, и велика вероятность, что оно не сработает. Sovaldi обещал излечение до 90%, хотя цена за 12-недельный курс составляла 84 000 долларов, что сделало его недоступным для большинства пациентов и систем здравоохранения.

Но корпоративное давление, чтобы вывести такие методы лечения на рынок, также велико.

Фармацевтические фирмы платят огромные сборы за проверку FDA и лоббируют агентство, чтобы ускорить вывод продуктов на рынок. Для Gilead потерянное время — деньги.

«Если бы одобрение софосбувира было отложено, это отрицательно сказалось бы на наших ожидаемых доходах и цене наших акций», — написала компания Gilead в документе SEC, поданном 31 октября 2013 г., используя общее название Sovaldi.

С момента своего дебюта в 2013 году Sovaldi широко критиковалась за свою цену, но была признана прорывом в медицине. Gilead никогда об этом не вспоминал.

Однако сотни пациентов, которые принимали препарат, добровольно сообщили о раке или других осложнениях в базе данных FDA о побочных эффектах, включая опасения, что лечение не всегда работает. Каждый пятый пациент Sovaldi и медицинский работник, сообщивший о серьезных проблемах федеральным регулирующим органам, сказал, что препарат не вылечил гепатит C.

«Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило эти продукты после тщательной проверки, и мы уверены в качестве / соответствии этих продуктов», — заявила представитель Gilead Соня Чой.

Проблемы в Фостер-Сити

Объект Foster City компании Gilead на протяжении многих лет был отмечен множеством проблем. В 2012 году инспекторы FDA заявили, что учреждение не провело должную проверку того, как препараты от ВИЧ Truvada и Atripla оказались загрязненными частицами «синего стекла»; часть этой испорченной партии была распространена. Согласно отчетам инспекции FDA, компания «не пыталась восстановить» зараженные лекарства.

Компания Gilead только что подала заявку на одобрение Совальди, когда инспекторы FDA прибыли в Фостер-Сити для несвязанной инспекции в апреле 2013 года. Инспекторы выявили девять нарушений в так называемом документе 483 и заявили, что надежность методов, применяемых на объекте для Согласно инспекционным документам FDA, такие вещи, как чистота, были недоказанными, а записи были неполными и неорганизованными.

В результате FDA изначально отклонило два препарата от ВИЧ, Vitekta и Tybost. Gilead пришлось повторно подать эти заявки, и в конце 2014 года FDA одобрило их через 18 месяцев.

19 сентября 2013 г. представители FDA встретились, чтобы обсудить Совальди с Вудкоком, как показывают отчеты агентства. Протоколы собрания показывают, что инспекторы рекомендовали направить в Галаад Фостер Сити официальное письмо с предупреждением, основанное на апрельской инспекции. (Предупреждающее письмо — это дисциплинарное взыскание со стороны FDA, которое обычно включает в себя угрозу отозвать новые разрешения или поставить иностранный объект в состояние готовности к импорту и отказаться принимать его продукты для продажи в США)

На том же заседании инспекторы FDA заявили, что их рекомендация одобрить Sovaldi будет «основана» на исключении неназванного производителя ингредиентов лекарственного средства из заявки и на «определении того, что Gilead Foster City имеет приемлемый статус cGMP [текущая надлежащая производственная практика].»

Записи показывают, что FDA не выдавало предупреждающих писем или иным образом не задерживало процесс утверждения, если Foster City не прошел проверку.

Вместо этого предварительная проверка Sovaldi началась четыре дня спустя и длилась две недели. В конце концов, инспекторы выдали Foster City еще 483, на этот раз с 15 нарушениями, формально обозначив проблемы и потребовав письменный план их устранения. Инспекторы заявили, что не могут рекомендовать одобрение Совальди.

Во время телеконференции 29 октября представители FDA предложили компании Gilead два варианта: удалить из приложения Фостер-Сити, «главный испытательный полигон» Совальди, и использовать вместо этого стороннего подрядчика; или использовать Foster City, но нанять другую фирму для мониторинга сайта и подписания ее работ по тестированию.

Компания Gilead была настроена оптимистично. «Основываясь на недавних сообщениях с FDA, мы не ожидаем, что эти [инспекционные] наблюдения задержат утверждение софосбувира», — говорится в заявлении компании от 31 октября в SEC.

Согласно федеральным данным, компания Gilead решила заменить завод в Фостер-Сити контрактным испытательным полигоном. К декабрю Sovaldi была одобрена для распространения, и вскоре компания объявила о цене 1000 долларов за таблетку.

Не только дженерики

Недавние сообщения в СМИ и продолжающийся отзыв широко применяемого валсартана для лечения артериального давления заставили потребителей и членов Конгресса усомниться в том, безопасно ли производится дженерики. Таблетки валсартана, производимые в Китае и Индии, содержат канцерогенные примеси.

Качество фирменных препаратов по большей части не подвергалось проверке со стороны Конгресса. Но многие фабрики — за границей и в США — производят брендовые и дженерики.

В январе 2018 года инспекторы FDA нанесли предупреждение на корейский завод, производящий лекарство от мигрени Ajovy. Поскольку в апреле проблемы все еще не были решены, рецензент агентства рекомендовал отказать в разрешении. Когда они вернулись в июле, инспекторы хотели дать заводу худшую из возможных классификаций: «Указаны официальные действия». Среди других проблем инспекторы обнаружили, что стеклянные флаконы иногда ломаются в процессе производства и что на предприятии отсутствуют протоколы, предотвращающие попадание частиц в лекарственные препараты. Управление качества производства FDA в конечном итоге снизило оценку до «Указаны добровольные действия».

Препарат был одобрен в сентябре 2018 года по цене 690 долларов в месяц. Записи FDA показывают, что никаких дополнительных дисциплинарных мер не применялось. Teva, создатель Ajovy, не ответила на запросы о комментариях.

Точно так же, когда инспекторы FDA посетили предприятие по контрактному производству в Индиане, которое использовалось для производства Revcovi, который лечит аутоиммунное заболевание, они отметили, что отредактированная партия препарата не прошла тест на стерильность, потому что во флаконах была обнаружена бактерия Исследования показывают, что Delftia acidovorans может быть вредным даже для людей со здоровой иммунной системой. Но, как установило FDA, машина для розлива лекарств продолжала работать после того, как был обнаружен загрязнитель. Инспекторы рекомендовали отказать в разрешении.

Препарат был одобрен в октябре 2018 года, даже после того, как еще одна проверка выявила проблемы, с прейскурантной ценой от 95 000 до 189 000 долларов в месяц для среднего пациента, согласно данным компании Connecture.

Производитель Revcovi, компания Leadiant Biosciences, через внешнюю пиар-фирму заявила, что письменные ответы ее контрактного производителя на замечания FDA были сочтены «адекватными» двумя офисами FDA, добавив: «У нас нет дополнительной информации, чтобы поделиться с вами в настоящее время, поскольку процессы фармацевтического производства являются конфиденциальными».

На обнаружение проблем с лекарствами могут уйти годы — и то только после того, как пациенты будут травмированы. Поэтому, по мнению многих исследователей в области здравоохранения, следует проявлять большую осторожность.

«Они проводят очень мало этих проверок [FDA] перед продажей», — сказала Дайана Цукерман, президент некоммерческого Национального центра исследований в области здравоохранения. «Самое меньшее, что они могут сделать, — это прислушаться к тому, что они делают».

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *