Nach der einstimmigen Abstimmung für die Empfehlung eines Wundermittels für Hepatitis C zur Zulassung im Jahr 2013 sprach eine Expertengruppe, die die Food and Drug Administration berät, über ihre Erfolge.
„Ich habe mit ‚Ja‘ gestimmt, weil es einfach ein Wendepunkt ist“, sagte der Hepatologe Dr. Mark Ghani vom National Institute of Health über Sovaldi, die neue Pille von Gilead Science, die entwickelt wurde, um die meisten Fälle von Hepatitis C innerhalb von 12 Wochen zu behandeln.
Dr. Lawrence Friedman, Professor an der Harvard Medical School, nannte es laut der Niederschrift seinen „Favoriten“ als FDA-Gutachter.
Was die Diskussionsteilnehmer nicht wussten, war, dass die Arzneimittelqualitätsinspektoren der FDA keine Zulassung empfohlen hatten.
Sie gaben einen vernichtenden 15-Punkte-Disziplinarbericht heraus, nachdem sie mehrere Verstöße im wichtigsten US-Drogentestlabor auf dem Weg von seinem Hauptsitz in Foster City, Kalifornien, entdeckt hatten. Ihre Ergebnisse kritisierten Aspekte des End-to-End-Qualitätskontrollprozesses: Proben wurden nicht ordnungsgemäß gelagert und katalogisiert; Fehler wurden nicht richtig angegangen; und die Ergebnisse waren anfällig für Fälschungen, die Probleme verbergen könnten.
Gilead Foster City stellt keine Drogen her. Seine Aufgabe ist es, Proben von Medikamentenchargen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass die Pillen nicht zerbröckeln, Schimmel, Glas oder Bakterien enthalten und nicht zu wenig des antiviralen Wirkstoffs enthalten.
Jüngste Nachrichtenberichte haben die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit auf schlechte Qualitätskontrolle und Kontamination bei der Herstellung billiger Generika gelenkt, insbesondere bei solchen, die im Ausland hergestellt werden. Aber auch einige der neuesten und teuersten Markenmedikamente leiden unter Qualitäts- und Sicherheitsproblemen, wie eine Analyse von Kaiser Health News zeigt.
Noch besorgniserregender ist, dass selbst als FDA-Inspektoren potenzielle Gefahren feststellten und Warnsignale innerhalb des Unternehmens gaben, diese Probleme heimlich mit der Behörde behandelt wurden – ohne weitere Überprüfung – und die Medikamente zum Verkauf zugelassen wurden.
Erin Fox, die Medikamente für die Krankenhäuser der Utah State University einkauft, sagte, sie sei schockiert gewesen, als sie von KHN über Herstellungsprobleme hörte, die die Behörden bei Unternehmen festgestellt haben, die Markenprodukte herstellen. „Entweder man hält sich an die Regeln oder man hält sich nicht daran“, sagte Fox. „Vielleicht ist es für Markenmedikamente genauso schlimm.“
Die Notwendigkeit, innovative Medikamente wie Sovaldi einzusetzen, ist groß, weil sie neue Behandlungen für verzweifelte Patienten bieten und weil die Medikamente sehr profitabel sind.
Vor diesem Hintergrund hat die FDA wiederholt einen Weg gefunden, Patentarzneimittel zu genehmigen, trotz Sicherheitsbedenken in Produktionsstätten, die Inspektoren dazu veranlasst haben, eine Verweigerung der Zulassung für diese Medikamente zu beantragen, wie die aktuelle KHN-Untersuchung zeigt. Es geschah 2018 mit Medikamenten gegen Krebs, Migräne, HIV und eine seltene Krankheit, und zehn weitere Male in den letzten Jahren, wie Bundesunterlagen zeigen. In solchen Fällen werden keine Informationen darüber berichtet, wie diese Probleme diskutiert, debattiert und schließlich gelöst wurden.
Beispielsweise stellten die Inspektoren fest, dass Immuntherapie- und Migränebehandlungseinrichtungen keine Medikamente überwachten, die Anzeichen von Bakterien, Glas oder anderen Verunreinigungen aufwiesen. In einer chinesischen Fabrik, die das neue HIV-Medikament Trogarzo herstellt, schlossen Mitarbeiter „schwarze Rückstände“ aus, die sich als „unlösliche Metalloxide“ herausstellten, weil sie glaubten, dass sie „kein signifikantes Risiko darstellen“, wie Bundesberichte zeigen.
Ohne eine Nachkontrolle, um zu bestätigen, dass die Arzneimittelhersteller die von den Inspektoren festgestellten Probleme behoben hatten, wurden diese Medikamente laut Connecture schließlich zum Verkauf zu Listenpreisen von bis zu 189.000 US-Dollar pro Monat für den durchschnittlichen Patienten zugelassen. Das Krebsmedikament Lutathera wurde zunächst aufgrund von Herstellungsproblemen in drei Werken abgelehnt, aber ein Jahr später ohne erneute Überprüfung für 57.000 US-Dollar pro Fläschchen zugelassen.
John Avellanet, ein FDA-Compliance-Berater, sagte, Datenintegritätsprobleme wie die im Labor von Gilead in Foster City hätten zu weiteren Untersuchungen führen sollen, da sie die Möglichkeit „tiefergehender Probleme“ aufwerfen.
Dr. Janet Woodcock, Direktorin des Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung der FDA, sagte, die Empfehlung des Inspektors, die Zulassung nicht zu genehmigen, könne ohne weitere Maßnahmen „überprüft“ werden. Woodcock sagte, die Agentur könne sich nicht zu den Einzelheiten äußern, und die Unternehmen zögerten, darüber zu sprechen, da die Einzelheiten der Entscheidung als Geschäftsgeheimnisse des Unternehmens geschützt seien.
„Das bedeutet nicht, dass mit der Droge etwas nicht stimmt“, sagte Woodcock.
Dinesh Thakur, ein ehemaliger Drogenqualitätsbeauftragter, der zum Whistleblower wurde, nannte die Geheimhaltung eine „rote Flagge“. Die Überprüfung der Nachverfolgung ist entscheidend, sagt er: „Ich habe viele Male erlebt, dass Zusagen auf Papier gemacht, aber nie erfüllt wurden.“
Fox befürchtet, dass ein fehlerhaftes Medikament unbemerkt passieren könnte.
„Im Allgemeinen vermuten nur sehr wenige Menschen, dass ihre Medikamente ein Problem darstellen oder dass ihre Medikamente nicht wirken“, sagte Fox. „Wenn Sie keine schwarzen Späne oder etwas Schreckliches im Produkt selbst sehen, ist die Droge so ziemlich das Letzte, was Sie vermuten würden.“
Der Markt lockt
Wenn die FDA Probleme bei der Vorabprüfung von Generika feststellt, wird die Behörde laut Branchen- und Behördenexperten wahrscheinlich die Zulassung verweigern und die Markteinführung des Medikaments auf den Überprüfungszyklus im nächsten Jahr verschieben.
Tatsächlich wurden nur 12 % der Generika zugelassen, als ihre Sponsoren zwischen 2015 und 2017 den ersten Antrag stellten.
Das Kalkül scheint für angekündigte neue Behandlungen wie Sovaldi anders zu sein. Im Jahr 2018 wurden laut FDA 95 % der neuen Medikamente – die neuesten der neuen – beim ersten Versuch zugelassen.
Woodcock sagte, die Agentur habe „die gleichen Standards für alle Medikamente“, betonte jedoch, dass viele Herstellungsprobleme „bis zu einem gewissen Grad subjektiv“ seien.
Bei neuen Patentarzneimitteln, sagte sie, werde die FDA „sehr eng mit dem Unternehmen zusammenarbeiten, um … die Produktion auf das Niveau von Tabakrauch zu bringen“.
Der Hersteller sendet schriftliche Antworten und verpflichtet sich, Qualitätsprobleme zu lösen, aber die Details bleiben vertraulich.
Ungefähr 2,4 Millionen Amerikaner haben Hepatitis C, und vor Sovaldi hatten Behandlungen schreckliche Nebenwirkungen und die Chancen stehen gut, dass sie nicht funktionieren. Sovaldi versprach Heilungen von bis zu 90 %, obwohl der Preis für einen 12-wöchigen Kurs 84.000 US-Dollar betrug, was ihn für die meisten Patienten und Gesundheitssysteme unerschwinglich machte.
Aber auch der Druck der Unternehmen, solche Behandlungen auf den Markt zu bringen, ist groß.
Pharmaunternehmen zahlen saftige FDA-Überprüfungsgebühren und setzen sich bei der Agentur dafür ein, dass Produkte schneller auf den Markt gebracht werden. Für Gilead ist verlorene Zeit Geld.
„Hätte sich die Zulassung von Sofosbuvir verzögert, würde sich dies negativ auf unsere erwarteten Gewinne und unseren Aktienkurs auswirken“, schrieb Gilead in einer am 31. Oktober 2013 eingereichten SEC-Anmeldung unter dem Gattungsnamen Sovaldi.
Seit seinem Debüt im Jahr 2013 wurde Sovaldi wegen seines Preises vielfach kritisiert, aber als medizinischer Durchbruch gefeiert. Gilead hat es nie erwähnt.
Hunderte von Patienten, die das Medikament eingenommen haben, haben jedoch freiwillig Krebs oder andere Komplikationen an die Nebenwirkungen-Datenbank der FDA gemeldet, einschließlich Bedenken, dass die Behandlung nicht immer funktioniert. Einer von fünf Sovaldi-Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe, die den Bundesbehörden ernsthafte Bedenken gemeldet haben, sagte, das Medikament habe Hepatitis C nicht geheilt.
„Die FDA hat diese Produkte nach strenger Prüfung zugelassen, und wir sind von der Qualität/Konformität dieser Produkte überzeugt“, sagte Sonia Choi, Sprecherin von Gilead.
Ärger in Foster City
Gileads Einrichtung in Foster City war im Laufe der Jahre von vielen Problemen gekennzeichnet. Im Jahr 2012 sagten FDA-Inspektoren, die Institution habe es versäumt, ordnungsgemäß zu überprüfen, wie festgestellt wurde, dass die HIV-Medikamente Truvada und Atripla mit „blauen Glas“ -Partikeln kontaminiert waren; ein Teil dieser verdorbenen Charge wurde in Umlauf gebracht. Laut FDA-Inspektionsberichten hat das Unternehmen „nicht versucht, die kontaminierten Medikamente zurückzugewinnen“.
Gilead hatte gerade die Zulassung von Sovaldi beantragt, als FDA-Inspektoren im April 2013 zu einer unabhängigen Inspektion in Foster City eintrafen. Die Inspektoren fanden neun Verstöße im sogenannten 483-Dokument und sagten, dass die Zuverlässigkeit der in der Einrichtung verwendeten Methoden für FDA-Inspektionsdokumente, Dinge wie Sauberkeit nicht bewiesen und die Aufzeichnungen unvollständig und desorganisiert seien.
Infolgedessen lehnte die FDA zunächst zwei HIV-Medikamente ab, Vitekta und Tybost. Gilead musste diese Anträge erneut einreichen und Ende 2014 genehmigte die FDA sie 18 Monate später.
Am 19. September 2013 trafen sich FDA-Beamte, um mit Woodcock über Sovaldi zu sprechen, wie die Aufzeichnungen der Agentur zeigen. Aus dem Sitzungsprotokoll geht hervor, dass die Inspektoren auf der Grundlage der April-Inspektion empfohlen haben, Gilead Foster City ein formelles Warnschreiben zuzusenden. (Ein Warning Letter ist eine Disziplinarmaßnahme der FDA, die typischerweise die Drohung beinhaltet, neue Zulassungen zu widerrufen oder die ausländische Einrichtung in einen Zustand der Importbereitschaft zu versetzen und die Annahme ihrer Produkte zum Verkauf in den USA zu verweigern.)
Bei demselben Treffen sagten die FDA-Inspektoren, dass ihre Empfehlung zur Zulassung von Sovaldi auf dem Ausschluss eines namentlich nicht genannten Herstellers von Arzneimittelbestandteilen aus dem Antrag und auf „einer Feststellung beruhen würde, dass Gilead Foster City über akzeptable cGMP [aktuelle gute Herstellungspraxis] verfügt“. Status.“
Die Aufzeichnungen zeigen, dass die FDA keine Warnschreiben herausgegeben oder den Genehmigungsprozess anderweitig verzögert hat, wenn Foster City seine Überprüfung nicht bestanden hat.
Stattdessen begann Sovaldis Voruntersuchung vier Tage später und dauerte zwei Wochen. Am Ende gaben die Inspektoren 483 weitere an Foster City aus, diesmal mit 15 Verstößen, identifizierten die Probleme formell und forderten einen schriftlichen Plan, um sie zu beheben. Die Inspektoren sagten, sie könnten die Zustimmung von Sovaldi nicht empfehlen.
Während einer Telefonkonferenz am 29. Oktober boten FDA-Vertreter Gilead zwei Optionen an: Foster City, Sovaldis „primäres Testgelände“, aus dem Antrag zu entfernen und stattdessen einen Drittvertragspartner zu beauftragen; oder Foster City verwenden, aber eine andere Firma beauftragen, die Website zu überwachen und ihre Testpapiere zu unterzeichnen.
Gilead war optimistisch. „Basierend auf den jüngsten Mitteilungen mit der FDA erwarten wir nicht, dass diese [Inspektions-]Beobachtungen die Zulassung von Sofosbuvir verzögern“, sagte das Unternehmen in einer Einreichung bei der SEC vom 31. Oktober.
Gilead hat nach Angaben des Bundes beschlossen, das Werk in Foster City durch ein Vertragstestgelände zu ersetzen. Im Dezember wurde Sovaldi für den Vertrieb zugelassen, und das Unternehmen kündigte bald einen Preis von 1.000 US-Dollar pro Tablette an.
Nicht nur Generika
Jüngste Medienberichte und der anhaltende Rückruf des weit verbreiteten Blutdruckmittels Valsartan haben Verbraucher und Mitglieder des Kongresses dazu veranlasst, sich zu fragen, ob die Herstellung von Generika sicher ist. In China und Indien hergestellte Valsartan-Tabletten enthalten krebserzeugende Verunreinigungen.
Die Qualität von Markenmedikamenten wurde größtenteils nicht vom Kongress geprüft. Aber viele Fabriken – im Ausland und in den USA – produzieren Marken- und Generika.
Im Januar 2018 gaben Inspektoren der FDA eine Warnung an die koreanische Fabrik heraus, die das Migränemedikament Ajovy herstellt. Da die Probleme im April immer noch ungelöst waren, empfahl der Gutachter der Agentur, die Genehmigung zu verweigern. Als sie im Juli zurückkehrten, wollten die Inspektoren dem Werk die denkbar schlechteste Einstufung geben: „Amtliche Maßnahmen angezeigt“. Unter anderem stellten die Inspektoren fest, dass Glasfläschchen während der Produktion manchmal zerbrechen und dass die Anlage keine Protokolle hat, um zu verhindern, dass Partikel in Medikamente gelangen. Das Manufacturing Quality Office der FDA stufte die Einstufung schließlich auf „Voluntary Action Specificated“ herab.
Das Medikament wurde im September 2018 für 690 US-Dollar pro Monat zugelassen. Aufzeichnungen der FDA zeigen, dass keine weiteren Disziplinarmaßnahmen ergriffen wurden. Teva, der Schöpfer von Ajovy, antwortete nicht auf Anfragen nach Kommentaren.
Als FDA-Inspektoren eine Vertragsherstellungsanlage in Indiana besuchten, in der Revcovi hergestellt wurde, das eine Autoimmunkrankheit behandelt, stellten sie in ähnlicher Weise fest, dass die bearbeitete Charge des Medikaments den Sterilitätstest nicht bestanden hatte, weil ein Bakterium in den Fläschchen gefunden wurde Studien zeigen, dass Delftia Acidovorans können sogar für Menschen mit gesundem Immunsystem schädlich sein. Aber wie die FDA feststellte, lief die Medikamentenabfüllmaschine weiter, nachdem die Verunreinigung entdeckt worden war. Die Inspektoren empfahlen, die Genehmigung zu verweigern.
Das Medikament wurde im Oktober 2018 zugelassen, selbst nachdem eine andere Überprüfung Probleme festgestellt hatte, mit einem Listenpreis von 95.000 bis 189.000 US-Dollar pro Monat für den durchschnittlichen Patienten, so Connecture.
Der Hersteller von Revcovi, Leadiant Biosciences, sagte über eine externe PR-Firma, dass die schriftlichen Antworten seines Vertragsherstellers auf die Kommentare der FDA von den beiden FDA-Büros als „angemessen“ angesehen wurden, und fügte hinzu: „Wir haben derzeit keine weiteren Informationen, die wir Ihnen mitteilen könnten, da es sich um pharmazeutische Produkte handelt Herstellungsverfahren sind vertraulich.“
Es kann Jahre dauern, bis Drogenprobleme entdeckt werden – und dann erst, nachdem Patienten traumatisiert wurden. Daher ist laut vielen Gesundheitsforschern große Vorsicht geboten.
„Sie machen nur sehr wenige dieser [FDA]-Bewertungen, bevor sie verkaufen“, sagte Diana Zuckerman, Präsidentin des gemeinnützigen National Center for Health Research. „Das Mindeste, was sie tun können, ist zuzuhören, was sie tun.“